Tâtonnement expérimental et expériences sur les tâtonnements. Pistes théoriques et méthodologiques sur l'exploration.

La psychologie, bien que se préoccupant de longue date des problèmes d'apprentissage a toujours plus ou moins tenu à l'écart la notiond'exploration, surtout dans l'étude de l'apprentissage. Il n'y a guère que la psychologie du développement et que celle de la perception qui se soientintéressées à deux formes très différentes d'exploration : l'exploration ludique de l'enfant et l'exploration oculaire et haptique.Les raisons de ce désintérêt des psychologues pour l'exploration ou les tâtonnements sont à la fois épistémologiques, théoriques etméthodologiques. Le but de l'exploration et la possibilité même de qualifier un comportement d'exploratoire sont les deux premiers problèmes surlesquels achoppent les approches plus explicatives qu'interprétatives. En effet, qualifier un comportement d'exploratoire est le plus souvent unjugement rétrospectif, qui dépend surtout du but atteint ou de l'objet exploré. Ainsi, les problèmes se corsent dans des situations où le but ou encorel'objet exploré n'est pas facilement définissable. Pourtant Jean-Pierre Mialaret choisit cette situation fort inconfortable pour développer un questionnement psycho-pédagogique sur la musique. Par un jeu de vases communiquant parfois douloureux pour le chercheur, l'intérêt d'unesituation d'observation n'a d'égal que les difficultés théoriques et méthodologiques pour l'étudier

L'analyse statistique bayésienne de données toxicocinétiques

National audienceBayesian statistical analysis of toxicokinetic data Risk assessment of chemicals requires toxicokinetic studies to determine the association between exposure and the quantity of toxin that reaches target tissues or cells. To characterize this link, experimental data about the agent's spatiotemporal distribution in the body (e.g., blood concentrations at various times) can be collected and analyzed with parametric models (called toxicokinetic or TK models). These models are generally compartmental and can be based on physiology (PBTK models). Appropriate statistical treatment allows fitting TK/PBTK models to the data. Bayesian analysis takes into account and estimates the uncertainty and variability inherent in TK data. It can integrate prior information on parameter values into the estimation process, thus limiting the need for experimental exposures. In this paper, we detail the Bayesian process of TK analysis, including the estimation (or calibration) of parameters and the checking and validation of models. The process can be completed by choosing between competing models or optimizing the design of experimental protocols. To illustrate this process, we analyze and model the toxicokinetics of 1,3-butadiene, a potential human carcinogen.L'évaluation de la toxicité des produits chimiques passe par une étude de leur toxicocinétique. Cette dernière vise à établir un lien entre l'exposition à une substance toxique et la quantité de celle-ci atteignant les tissus cibles de l'action toxique. Pour ce faire, l'expérimentation recueille des données de distribution spatiale et temporelle de la substance dans l'organisme étudié (par exemple, des mesures de concentration sanguine en différents instants). Il est ensuite possible de construire des modèles mathématiques paramétrés (modèles toxicocinétiques) pour caractériser la relation entre l'exposition et la quantité interne de toxique. Ces modèles sont généralement des modèles compartimentaux et reposent fréquemment sur une description physiologique de l'organisme (modèle PBPK). Des traitements statistiques appropriés permettent d'ajuster ces modèles à l'aide des données expérimentales. Nous décrivons comment l'analyse bayésienne permet de prendre en compte et d'estimer l'incertitude et la variabilité inhérentes aux données toxicocinétiques. Elle intègre l'information disponible a priori sur la valeur des paramètres, limitant, de ce fait, le nombre d'expositions expérimentales nécessaires. Le processus bayésien d'analyse de données comprend l'estimation des paramètres (calibration), la vérification et la validation des modèles. Ce processus peut ensuite être complété par le choix entre plusieurs modèles construits à partir d'hypothèses différentes ou l'optimisation de nouveaux protocoles expérimentaux. Une illustration de l'approche bayésienne est proposée pour le cas du 1,3-butadiène, substance chimique considérée comme potentiellement carcinogène pour l'homme

Mémoires professionnels et développement des enseignants en formation : Étude des rapports aux savoirs et des rapports à l’action

Cet article présente les résultats de l’étude d’une quarantaine de mémoires professionnels réalisés en France par des enseignants en formation. Ceux-ci apprennent, grâce au mémoire professionnel, à analyser et à conceptualiser leurs pratiques. Ils élaborent progressivement une posture réflexive qui les aide à se dégager de leur cadre habituel de référence. L’étude en question analyse le développement professionnel, en s’intéressant en particulier au rapport à l’action et au rapport aux savoirs formalisés. Les résultats mettent en évidence une variabilité inter-individuelle, ainsi qu’une nette hétérogénéité intra-individuelle. Ils sont interprétés selon des regards théoriques variés ; ils plaident en faveur d’une approche sociodidactique dans la formation professionnelle des enseignants.This article presents the results of a study of forty professional level Master’s theses produced in France by teachers participating in continuing education. The objective of this project is to develop the ability to analyse and conceptualize their practices. These teachers progressively develop a reflective attitude, which allows them to go beyond their usual frame of reference. This study analyzes professional development specifically in relation to behaviour and to formal knowledge. The results note the presence of an inter-individual variability as well as a clear intra-individual heterogeneity. These results are interpreted using various theoretical frames: they support a socio-didactic approach in teachers’ professional training.El presente artículo presenta los resultados del estudio de unas cuarenta tesinas profesionales, realizadas en Francia por docentes en formación. Por medio de la tesina profesional, éstos aprenden a analizar y a conceptualizar sus prácticas. Elaboran progresivamente una postura reflexiva que les ayuda a alejarse de su marco de referencia habitual. El estudio analiza el desarrollo profesional y se interesa en particular por la relación con la acción y por la relación con los saberes formalizados. Los resultados hacen resaltar una variabilidad interindividual así como una clara heterogeneidad intra-individual. Se interpretan desde varias concepciones teóricas y hacen valer un enfoque socio-didáctico en la formación profesional de los docentes

Application des modèles physiologiques à l'analyse de données de toxicocinétique

National audienceToxicological studies aim at protecting human populations by quantifying the damages caused by exposure to chemical agents. The main objective of toxicokinetic studies is to describe the relationships between exposure and the effective quantity of toxic reaching tissues of the body. In that context, mathematical models are used to understand physiological phenomena of transport, transformation and elimination of chemicals in the body. For ethical reasons, data allowing to estimate model parameters are poor, sparse, and do not often concern human populations. Recourse to extrapolation is then needed and physiological toxicokinetic models facilitate the required extrapolations (inter-species, inter-subject, ...). The problem induced by the poor quality of data can be partly circumvented in a Bayesian framework where the available a priori values on physiological parameters (blood flows, organ volumes, etc.) can be used.Les études de toxicologie visent à protéger les populations humaines en quantifiant l'impact d'expositions aux produits chimiques sur la santé. La toxicocinétique s'attache plus particulièrement à décrire la relation entre une exposition et la quantité résultante de toxique au niveau des tissus du corps. A cette fin, des modèles mathématiques sont utilisés pour comprendre et représenter les phénomènes physiologiques de transport, transformation et élimination des substances chimiques. Pour des raisons éthiques, les données permettant d'estimer les paramètres de ces modèles sont éparses et ne concernent que rarement la population humaine. D'une part, les extrapolations requises (inter-espèces, inter-sujets, etc.) sont facilitées par l'emploi de modèles toxicocinétiques "physiologiques". Nous verrons d'autre part que le problème posé par la pauvreté des données peut être résolu par leur analyse dans un cadre bayésien. L'estimation bayésienne des paramètres de ces modèles limite le besoin de recourir à l'expérimentation en utilisant l'information disponible a priori sur la valeur des paramètres physiologiques (flux sanguin, volume des organes du corps, etc.)

Étude des déterminants de la variabilité intra-individuelle du contre-transfert : les vulnérabilités personnelles des thérapeutes et caractéristiques associées à une gestion efficace du contre-transfert

Les vulnérabilités personnelles des thérapeutes influencent leur expérience de contre-transfert, laquelle, lorsque négligée, peut mener à des impasses, interférer avec la qualité de l’alliance thérapeutique et conduire à une fin prématurée du suivi. Inversement, l’expérience de contre-transfert peut s’avérer un outil thérapeutique de choix dans le traitement de diverses problématiques et a le potentiel de favoriser l’efficacité de la thérapie lorsque convenablement gérée et lorsque le thérapeute est en mesure de ressentir une variété de contre-transfert en termes de nature et d’intensité. Alors que les caractéristiques personnelles des thérapeutes associées à une gestion efficace du contre-transfert se précisent graduellement au fil des études, les études portant sur les caractéristiques personnelles associées à la variabilité intra-individuelle du contre-transfert sont, à notre connaissance, inexistantes, même si des différences entre les thérapeutes ont été notées sur le plan de cette capacité. En tenant compte des éléments susmentionnés, la présente étude avait pour objectifs de 1) documenter la variabilité intra-individuelle du contre-transfert, 2) documenter les liens entre les vulnérabilités personnelles des thérapeutes et la variabilité intra-individuelle du contre-transfert et 3) documenter l’effet de modération des caractéristiques associées à une gestion efficace du contre-transfert sur ces liens. Pour y répondre, un devis mixte incluant un plan expérimental à mesures répétées et un plan corrélationnel a été retenu. Au total, 111 thérapeutes ont répondu à des mesures autorévélées portant sur leur personnalité, puis ont documenté leur expérience de contre-transfert à la suite du visionnement de vignettes fictives de thérapie. Des analyses de classes latentes ont d’abord permis de regrouper les thérapeutes selon deux profils de vulnérabilités : 1) sensibilités moyennes et 2) sensibilités légèrement supérieures à la moyenne. Des régressions multiples hiérarchiques ont ensuite été réalisées afin de documenter les liens entre les variables. L’analyse des effets principaux a permis de mettre en évidence un effet positif significatif des sensibilités personnelles des thérapeutes sur la variabilité du contre-transfert. En revanche, l’analyse des effets d’interaction n’a pas révélé d’effets de modération significatif des caractéristiques associées à une gestion efficace du contre-transfert sur le lien entre les sensibilités personnelles des thérapeutes et la variabilité du contre-transfert, mais des analyses exploratoires supplémentaires révèlent notamment que ces caractéristiques semblent favoriser la variabilité du contre-transfert en présence d’une prédominance de contre-transferts positifs de basses intensités. Cette étude fournit non seulement un nouvel éclairage quant aux liens entre les sensibilités personnelles des thérapeutes et leur expérience de contre-transfert, mais elle permet également d’offrir des pistes de recherche aux chercheurs s’intéressant aux déterminants de la variabilité intra-individuelle du contre-transfert. Finalement, les résultats de la présente étude soulignent l’importance de reconnaître et normaliser la présence de sensibilités personnelles chez les thérapeutes et de soutenir, notamment au sein de la relation de supervision, le développement des caractéristiques personnelles susceptibles de favoriser la variabilité du contre-transfert

Étude des relations pharmacodynamiques, pharmacogénétiques et pharmacocinétiques des immunosuppresseurs anticalcineurines chez les transplantés hépatiques

Calcineurin inhibitors (CNI) are the immunosuppressants most employed in solid organ transplantation and despite their toxicity and suboptimal efficacy they will remain the first therapeutic option for time ahead. Their effects show huge intra- and inter-individual variability, not explained by differences in drug doses, concentrations or areas under the concentration-time curve, limiting the benefits of therapeutic drug monitoring and suggesting that other factors contribute to response variability. As CNI target T cell function, CNI concentration in lymphocytes was studied as a surrogate marker of the immune function. Actually, intra-lymphocyte TAC levels in liver transplant patients were better associated with acute rejection than whole blood levels, probably because they integrate potential inter-individual variations of drug entry into the lymphocytes. In the same line, previous studies showed that intrahepatic TAC levels displayed excellent correlation with the Banff rejection scores, whereas trough blood levels did not. Both may represent interesting, although difficult to assess, pharmacokinetic biomarkers. To qualify as an index of CNI immunosuppressive activity, a pharmacodynamic biomarker should be directly affected by drug activity, i.e. not too far from the drug target and at the same time close to its clinical effects. As a large amount of evidence supports the concept that T cell suppression is the key mechanism by which CNI achieve immunosuppression to prevent cellular rejection, T cell function and activation are attractive candidates for pharmacodynamic monitoring strategies. However, so far no single pharmacodynamic (PD) biomarker has met all the ideal requirements, i.e. non-invasiveness, reliability, sensitivity, specificity, reproducibility and short analytical time. Objectives and populations To search for suitable PD biomarkers, i.e., with high specificity for calcineurin inhibition and most affected by inter-individual variability, our works aimed at exploring the pharmacodynamics of CNI, the strength and variability of signal translation along the calcineurin pathway, as well as the steps where sources of internal (genetic) or external variability are the most influential. In order to achieve this, we assessed simultaneously NFAT1 translocation into the nucleus of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) (NFTA1 being the main NAFT isoform in resting and activated lymphocytes), the intracellular expression of IL-2 in CD3+, CD4+ and CD8+ T cell subsets and the membrane expression of CD25 (IL-2Rα), a surface marker of T cells activation, in T cells at large. A non-interventional clinical trial was set up in healthy volunteers, patients registered on a liver transplantation waiting list (WLP) and liver transplant recipients (LTR). A different question was addressed in each group: The healthy volunteer study (n=35): explored TAC PD along the calcineurin pathway by exposing PBMC ex-vivo; modelled signal translation along this cascade; examined the interindividual variability of TAC PD parameters; and investigated the sources of the variability observed and their contribution at each step of the calcineurin pathway. Furthermore, it allowed us to evaluate the analytical variability of our techniques as well as the intra-individual variability of TAC PD parameters. WLP (n=19) were enrolled to confirm in patients with liver diseases the results obtained in healthy volunteers, as well as to test the potential influence of their initial disease on the ex-vivo pharmacodynamics of TAC. The aims of the transversal study of LTR on CNI (n=80) were to further explore the interindividual variability in the PD of CNI in realistic clinical conditions, i.e. in situations of residual PD activities under tacrolimus or cyclosporine exposure, and the potential pharmacogenetic (PG) sources of such variability. The (still small) group of liver transplant patients (n=6) enrolled immediately before transplantation and followed-up with serial monitoring along the first year post-transplantation was intended to explore the relationships between CNI PD and clinical responses. In summary, IL-2 and CD25 in CD8+ T cells and CD25 in CD4+ T cells may be reliable biomarkers of CNI activity, with the largest inter-individual variability. Moreover, a few clinical cases suggest that NFAT1 levels in PBMC nuclei might help to anticipate infection episodes, while Tregs diminution and high levels of IL-2 expression in CD8+ T cells might predict acute cellular rejection.Agencia Nacional de Investigación e InnovaciónPEDECIBA QuímicaService de Coopération Sientífique et d´Action Culturelle de l´Ambassade de France en UruguayU1248 INSERM, IPPRITT (Individual Profiling and Preventions of Risks with Immunosuppressive Therapies and Transplantation) Université de Limoges, FranceFacultad de Química, UdelaRCHU de Limoges - Hôpital Dupuytren - SERVICE DE PHARMACOLOGIE - TOXICOLOGIE ET PHARMACOVIGILANC